Vielversprechende natürliche Substanzen zur Behandlung einer SARS-CoV-2-Infektion

Vielversprechende natürliche Substanzen zur Behandlung einer SARS-CoV-2-Infektion

Artikel von Cayman 2021-07-27

Aufgrund ihres großen therapeutischen Fensters und ihres breiten Spektrums an antiviralen, immunmodulatorischen, entzündungshemmenden und antioxidativen Wirkungen haben Naturstoffe aus Pflanzen oder Mikroben sowie von Naturstoffen inspirierte kleine Moleküle als potenzielle Wirkstoffe zur Bekämpfung von SARS-CoV-2, dem Erreger von COVID-19  große Beachtung gefunden. Diese Verbindungen bieten eine strukturelle Vielfalt, die als molekulares Gerüst für die Entdeckung neuer Arzneimittel dienen kann.

 Zu den Anti-SARS-CoV-2-Verbindungen, die zu Beginn der Pandemie das meiste Interesse auf sich zogen, gehörten:

-          Ivermectin, das halbsynthetische 22,23-Dihydroderivat des Naturprodukts Avermectin B1 (B1a und B1b), das von Streptomyces avermitilis hergestellt wird

-          Remdesivir, das aus der strukturellen Veränderung von Tubercidin (einem Antibiotikum und Adenosinanalogon, das aus Streptomyces tubercidicus isoliert wird) hervorgegangen ist

-          EIDD-2801, das aus der strukturellen Veränderung des antiviralen Breitbandwirkstoffs EIDD-1931 (N4-Hydroxycytidin) hervorgegangen ist, der wiederum aus dem essenziellen Naturprodukt Uridin, das im menschlichen Plasma vorkommt, gewonnen wurde [1]

Zu den Strategien zur Bekämpfung einer SARS-CoV-2-Infektion gehören die Modulation des Wirt-Immunsystems, die Blockierung des Eintritts des Virus in die Wirtszellen durch Störung der Bindung des Spike-Glykoproteins an den Wirtszellmembranrezeptor Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2), die Verhinderung der Synthese viraler RNA durch Einwirkung auf das genetische Material des Virus, und die Hemmung der viralen Replikation durch Einwirkung auf für das Virus kritische Enzyme (z. B. RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp), die Hauptprotease (Mpro)). Aber auch die Hemmung des Selbstorganisationsprozesses des Virus durch Einwirkung auf einige Strukturproteine wie das Nukleokapsidprotein stellen eine Möglichkeit dar, eine SARS-CoV-2-Infektionzu bekämpfen. Molekulare Docking-Analysen verschiedener Naturstoffe im Komplex mit mehreren dieser wichtigen Zielproteine haben eine Reihe vielversprechender Kandidaten mit ausgezeichneter Bindungsaffinität ergeben.

Spike and ACE2

Das SARS-CoV-2-Spike-Protein, welches sich auf der äußeren Hülle des Virions befindet, wird als Vorläuferprotein synthetisiert. Seine Spaltung durch Wirtszellproteasen (Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2), endosomale Cathepsin-L-Protease und/oder Trypsin-ähnliche Protease der menschlichen Atemwege) ist ein wesentlicher Schritt für die Fusion des Virus mit dem ACE2-Rezeptor auf der Wirtszellmembran. Withaferin A, ein steroidales Lacton, das aus Ashwagandha (W. somnifera) isoliert wurde, sowie andere Phytochemikalien dieser Pflanze (Withanon), haben in molekularen Docking-Studien und Molekulardynamik-Simulationen (MD) gezeigt, dass sie an die Rezeptorbindungsdomäne des Spike-Proteins sowie an TMPRSS2 binden und dadurch die Interaktionen mit dem ACE2-Rezeptor des Wirts blockieren oder reduzieren [2-4].

 Tatsächlich war Withanon in der Lage, Veränderungen an der allosterischen Stelle von TMPRSS2 hervorzurufen, die den Veränderungen ähneln, die für Camostat (Mesylat) berichtet wurden, einem etablierten Suppressor der TMPRSS2-abhängigen Infektion durch SARS-CoV und SARS-CoV-2 [3].  Interessanterweise hat sich gezeigt, dass Withaferin A die Sekretion verschiedener proinflammatorischer Zytokine, darunter TNFα, IL-6, IL-8 und IL-18, in einem metastasierenden Modell von Eierstockkrebs verringern kann [5]. Es besteht also die Möglichkeit, dass die Behandlung mit Withaferin A die Intensität eines Zytokinsturms aufgrund dieser entzündungshemmenden Eigenschaften verringern kann. Kaffeesäurephenylethylester (CAPE) aus Bienenpropolis konnte ebenfalls andocken und TMPRSS2 hemmen. Die MD-Simulationen zeigten jedoch, dass TMPRSS2 CAPE nicht lange in seiner Substratbindungstasche halten konnte [3].

Weitere Docking-Experimenten zeigten, dass Curcumin, Nimbin, Piperin, Mangiferin, Thebain, Berberin und Andrographolid mit dem SARS-CoV-2-Spike-Glykoprotein und dem ACE2-Rezeptor interagieren. Sie tragen möglicherweise dazu bei, die Anheftung des Virus an die Wirtszellen zu verhindern [6]. Darüber hinaus zeigen Resveratrol, Quercetin, Luteolin, Naringenin, Zingiberen und Gallussäure alle eine signifikante Bindungsaffinität zum ACE2-Rezeptor, aber nicht zum Spike-Protein und können daher zur Erforschung der ACE2-vermittelten Bindungshemmung von SARS-CoV-2 verwendet werden [6].

Mpro/PLpro

In der Wirtszelle wird die virale RNA vom Wirtsribosom in zwei Polyproteine (Pp1a und Pp1ab) übersetzt, die von den SARS-CoV-2-Proteinen Mpro und PLpro proteolytisch verarbeitet werden, um neue Viruspartikel zu bilden. Das Mpro schneidet elf Stellen am C-Terminus von Pp1a/Pp1ab, und das PLpro schneidet drei Stellen am N-Terminus. Als Ergebnis dieser proteolytischen Prozesse werden funktionelle Polypeptide freigesetzt, was Mpro und PLpro zu attraktiven Zielen macht, gegen die antivirale Wirkstoffe entwickelt werden können. Es wird vermutet, dass Withanon und CAPE an die Substratbindungstasche von SARS-CoV-2 Mpro mit einer Wirksamkeit und Bindungsenergie binden, die der von N3, einem etablierten SARS-CoV-2 Mpro-Inhibitor, entspricht [7,8].

Zu den weiteren Naturstoffen, für die eine Bindung an das SARS-CoV-2-Mpro angenommen wird, gehören Apigenin, Maslinsäure, Curcumin, Glabridin, Glycyrrhizinsäure, Hederagenin, Kaempferol, (±)-Liquiritigenin, Orientin, Oleanolsäure, Quercetin, Rosmarinsäure, Ursolsäure, Colistin, Myrricetrin, Betulonaldehyd, Cerevisterol, Hesperidin und Neohesperidin [9-12].

Zusätzlich zu seinen proteolytischen Funktionen für SARS-CoV-2 spaltet PLpro vorzugsweise das Ubiquitin-ähnliche Protein des Interferon-stimulierten Gens 15, was zu seiner Abtrennung vom Interferon-responsive Factor 3 (IRF3) und einer Abschwächung der Interferon-(IFN)-Reaktionen vom Typ I beiträgt [13]. PLpro reguliert auch die IRF3-Aktivierung negativ, indem es mit dem STING-TRAF3-TBK1-Komplex interagiert, welcher die Reaktion des Wirts auf die Virusinfektion beeinträchtigt [14]. Die natürlichen Wirstoffe Platycodin D, Baicalin, (-)-Epigallocatechingallat und Procyanidin haben alle eine hohe Bindungsaffinität zum SARS-CoV-2 PLpro-Protein gezeigt, was auf den potenziellen Nutzen dieser Verbindungen für die Behandlung des Virus hindeutet [11].

RdRp

Für die Replikation und Transkription des RNA-Genoms verwendet SARS-CoV-2 einen RdRp-Komplex. Dieser RdRp-Komplex ist das Ziel von Remdesivir, das in den Vereinigten Staaten für die Notfallbehandlung von Patienten mit COVID-19 zugelassen wurde. Zu den Naturstoffen, die eine hohe Bindungsaffinität zu RdRp aufweisen, gehören Betulonaldehyd, 14-Desoxy-11,12-didehydroandrographolid und Theaflavin-3,3'-digallat [11].  Homoharringtonin, ein Alkaloid, das ursprünglich aus C. harringtonia (Japanische Kopfeibe) isoliert wurde, und Emetin, ein Alkaloid, das in der Ipecac-Wurzel gefunden wurde. Diese können die Replikation von SARS-CoV-2 in Vero-E6-Zellen bei viel niedrigeren Konzentrationen als Remdesivir wirksam hemmen [15]. Außerdem zeigte die Kombination von Emetin und Remdesivir eine synergistische Hemmwirkung gegen die SARS-CoV-2-Replikation [15].

Naturstoffe sind seit langem ein attraktives Ziel für die Arzneimittelforschung, um neue Kandidaten zu entwickeln. Viele der oben aufgelisteten Verbindungen könnten neue Ansätze für eine Behandlung gegen SARS-CoV-2 liefern.

Referenzen

1. Wang, Z. and Yang, L. Turning the tide: Natural products and natural-product-inspired chemicals as potential counters to SARS-CoV-2 infection. Front. Pharmacol. 11, 1013 (2020).

2. Straughn, A.R. and Kakar, S.S. Withaferin A: A potential therapeutic agent against COVID-19 infection. J. Ovarian Res. 13(1), 79 (2020).

3. Kumar, V., Dhanjal, J.K., Bhargava, P., et al. Withanone and withaferin-A are predicted to interact with transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) and block entry of SARS-CoV-2 into cells. J. Biomol. Struct. Dyn. 1-13 (2020).

4. Balkrishna, A., Pokhrel, S., Singh, H., et al. Withanone from Withania somnifera attenuates SARS-CoV-2 RBD and host ACE2 interactions to rescue spike protein induced pathologies in humanized zebrafish model. Drug Des. Devel. Ther. 15, 1111-1133 (2021).

5. Straughn, A.R. and Kakar, S.S. Withaferin A ameliorates ovarian cancer-induced cachexia and proinflammatory signaling. J. Ovarian Res. 12(1), 115 (2019).

6. Maurya, V.K., Kumar, S., Prasad, A.K., et al. Structure-based drug designing for potential antiviral activity of selected natural products from Ayurveda against SARS-CoV-2 spike glycoprotein and its cellular receptor. Virusdisease 31(2), 179-193 (2020).

7. Kumar, V., Dhanjal, J.K., Kaul, S.C., et al. Withanone and caffeic acid phenethyl ester are predicted to interact with main protease (Mpro) of SARS-CoV-2 and inhibit its activity. J. Biomol. Struct. Dyn. 39(11), 3842-3854 (2021).

8. Jin, Z., Du, X., Xu, Y., et al. Structure of Mpro from SARS-CoV-2 and discovery of its inhibitors. Nature 582(7811), 289-293 (2020).

9. Maurya, D.K. and Sharma D. Evaluation of traditional ayurvedic Kadha for prevention and management of the novel Coronavirus (SARS-CoV-2) using in silico approach. J. Biomol. Struct. Dyn. 1-16 (2020).

10. ul Qamar, M.T., Alqahtani, S.M., Alamri, M.A., et al. Structural basis of SARS-CoV-2 3CLpro and anti-COVID-19 drug discovery from medicinal plants. J. Pharm. Anal. 10(4), 313-319 (2020).

11. Wu, C., Liu, Y., Yang, Y., et al. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm. Sin. B 10(5), 766-788 2020).

12. Sampangi-Ramaiah, M.H., Vishwakarma, R., and Shaanker, R.U. Molecular docking analysis of selected natural products from plants for inhibition of SARS-CoV-2 main protease. Curr. Sci. 118(7), 1087-1092 (2020).

13. Shin, D., Mukherjee, R., Grewe, D., et al. Papain-like protease regulates SARS-CoV-2 viral spread and innate immunity. Nature 587(7835), 657-662 (2020).

14. Chen, X., Yang, X., Zheng, Y., et al. SARS coronavirus papain-like protease inhibits the type I interferon signaling pathway through interaction with the STING-TRAF3-TBK1 complex. Protein Cell 5(5), 369-381 (2014).

15. Choy, K.-T., Wong, A.Y.-L., Kaewpreedee, P., et al. Remdesivir, lopinavir, emetine, and homoharringtonine inhibit