Süße Versuchung, bittere Wahrheit: Diabetes im Visier der Forschung | Biomol Blog | Ressourcen

Verfasst von Josephine Frey

Die steigende Zahl der an Diabetes erkrankten Menschen stellt das Gesundheitssystem vor große Herausforderungen, insbesondere durch die schwerwiegenden Folgeerkrankungen [1]. „Übergewicht und Fettleibigkeit zählen zu den wichtigsten vermeidbaren und vorzubeugenden medizinischen Problemen der Gegenwart“, sagt Professor Dr. med. Hans Hauner vom Lehrstuhl für Ernährungsmedizin der TU München [2]. Etwa 80% aller Neudiagnosen eines Typ-2-Diabetes stellen Ärzte bei unter Übergewicht leidenden Menschen [3].

Doch wieso steht das Gewicht eigentlich in so einem engen Zusammenhang mit dem Risiko, an Diabetes zu erkranken? Übergewicht geht oftmals mit einem erhöhten Glucose- bzw. Fettspiegel im Blut einher. Dies hat zur Folge, dass die insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) überbeansprucht werden, was zu einer Erschöpfung des Organs und schlussendlich zu einer Erkrankung an Diabetes Typ 2 führen kann [4]. Im Umkehrschluss zeigten Studien, dass eine Gewichtsabnahme dazu beitragen kann, den Blutzuckerspiegel unter Kontrolle zu bringen und zusätzlich sogar die Entwicklung von Typ-2-Diabetes umkehren kann [5].

Trotz der kontinuierlichen Forschung, sind viele Aspekte dieser komplexen Stoffwechselerkrankung noch nicht gut verstanden. Wir bei Biomol statten Wissenschaftler*innen mit hochwertigen Produkten unserer spezialisierten Hersteller rund um die Diabetes- und Übergewichtsforschung aus, um die Entdeckung neuer Behandlungswege zu ermöglichen. In diesem Artikel erfahren Sie mehr über die der Zuckerkrankheit und ihren zwei Typen zugrundeliegenden Mechanismen und erhalten einen Überblick über aktuelle Forschungstrends sowie über die verschiedenen Produktearten unserer Hersteller und ihrer Anwendung.

Diese Themen warten auf Sie:

1) Wie der Zuckerstoffwechsel funktioniert

2) Die Zuckerkrankheit und ihr Ursprung

3) Abnehmspritzen auf Erfolgskurs: Der Go-to GLP-1R Agonist Semaglutid

4) Zwei (oder sogar drei) Fliegen mit einer Klappe: Die Rezeptoragonisten Tirzepatid und Retatrutide

5) Warum es dennoch weiterer Forschung bedarf und wie das Biomolekül Aktivin dabei helfen kann

6) Diabetes-Targets besser verstehen – mit Reporter-Zelllinien und -Assays

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Wie der Zuckerstoffwechsel funktioniert

Wenn wir etwas essen, nimmt der Körper die in der Nahrung enthaltene Glucose – allgemein Zucker genannt – in die Blutbahn auf. Um das Gleichgewicht aufrecht zu halten, „misst“ die Bauchspeicheldrüse permanent den Blutzuckerspiegel (Abb. 1): Ist dieser zu hoch, so reagiert das Pankreas mit der Ausschüttung des Peptidhormons Insulin aus den insulinproduzierenden Betazellen der Langerhansschen Inseln. Dies sorgt dafür, dass die Körperzellen den Zucker aus dem Blut aufnehmen und die Leber die Glucose speichern kann [6]. Ist der Anteil an Glucose im Blut zu gering, wird das Peptidhormon Glucagon aus den A-Zellen des Pankreas freigesetzt, was wiederum zu einer Freisetzung des in der Leber gespeicherten Zuckers führt und den Blutzuckerspiegel ansteigen lässt [7].

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Abbildung 1: Regulation des Blutzuckerspiegels durch das Pankreas. Insulin senkt den Blutzuckerspiegel und Glucagon erhöht unseren Blutzuckerspiegel [8].

Unser Gehirn, die roten Blutkörperchen und das Nierenmark sind auf eine konstante Zufuhr an Glucose als Energielieferant angewiesen. Der Zucker kann entweder zum direkten Verbrauch z. B. in das Gehirn über den Glucosetransporter 1 (GLUT1) oder zur Speicherung in Muskel- oder Leberzellen durch den GLUT4 transportiert werden. Gerät der Blutzuckerspiegel langfristig aus dem Gleichgewicht und es liegt eine dauerhaft erhöhte Menge an Glucose im Blut vor, spricht man von einer Hyperglykämie, welche chronische Erkrankungen wie bspw. eine Niereninsuffizienz oder eben auch Diabetes mellitus begünstigt [9]. Ein permanent zu niedriger Blutzuckerspiegel hingegen kann zu einer Unterzuckerung – auch Hypoglykämie genannt – führen und eine dauerhafte Schädigung des Gehirns nach sich ziehen [10].

Die Zuckerkrankheit und ihr Ursprung

Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselerkrankung, die auf einer Insulinresistenz oder einem -mangel basiert und sich durch einen chronisch erhöhten Blutzuckerspiegel bemerkbar macht. Außerdem ist sie mit einem erhöhten Risiko für schwere Folgeerkrankungen verbunden [5]. Dazu zählen unter anderem Herz- und Gefäßkrankheiten wie Herzinfarkte oder Schlaganfälle, was die Forschung an Diabetes umso wichtiger macht [11].

Es wird zwischen zwei Arten von Diabetes unterschieden (Abb. 2): Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise die insulinproduzierenden Zellen des Pankreas angreift und sie zerstört. Als Folge kann der Körper nicht mehr ausreichend Insulin produzieren [12]. Beim Typ-2-Diabetes ist das etwas anders: Hier findet sowohl eine verminderte Insulinfreisetzung, als auch eine verminderte Reaktion der Körperzellen auf Insulin statt [13].

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Abbildung 2: Pathogenese bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes. Eine gesunde Bauchspeicheldrüse reagiert auf einen Anstieg des Blutzuckerspiegels mit einer raschen Insulinsekretion der Beta-Zellen, was zur Glucoseaufnahme in verschiedenen Geweben führt. Typ-1-Diabetes entsteht durch einen Insulinmangel infolge einer Zerstörung der Beta-Zellen, welche die Glucoseaufnahme aus dem Blut verhindert. Typ-2-Diabetes beruht auf einer verminderten Insulinwirkung oder -bildung und führt ebenfalls zu einem steigenden Blutzuckerspiegel (Abbildung mit biorender.com erstellt).

Neben Diabetes-Typ-2 kann starkes Übergewicht auch zu anderen chronischen Erkrankungen wie Herzerkrankungen oder einigen Krebsarten führen [14]. Die Forschung an Fettleibigkeit ist daher essentiell und bedarf langfristiger Investitionen, um wirksame Behandlungen und Präventionsstrategien für diese komplexe Krankheit zu entwickeln.

Abnehmspritzen auf Erfolgskurs: Der Go-to GLP-1R Agonist Semaglutid

Bestimmt sind auch Sie schon das ein oder andere Mal über Begriffe wie Ozempic oder Wegovy gestolpert. Hierbei handelt es sich um sogenannte „Abnehmspritzen“, die den Wirkstoff Semaglutid enthalten und die sich unter den Antidiabetika in den letzten Jahren immer größerer Beliebtheit erfreuen.

Semaglutid ist ein Antidiabetikum, welches zur Gruppe der sogenannten Inkretinmimetika gehört. Als GLP-1-Rezeptor-Agonist ahmt es das körpereigene Hormon GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) nach und bindet selektiv an den GLP-1-Rezeptor, wodurch die Sekretion von Insulin stimuliert und der Blutzuckerspiegel gesenkt werden [15]. Darüber hinaus weist Semaglutid außerdem einen Appetit-vermindernden Effekt auf. Durch seine Wirkung als Hirnbotenstoff und der Verlangsamung der Magenentleerung führt es zusätzlich zu einer Gewichtsabnahme [16].

Klingt erstmal super, doch es gibt leider ein großes Problem: Semaglutid wird in den sozialen Medien als risikoloses Wundermittel zur Gewichtsreduktion angepriesen, was zu einer Verknappung der Versorgung von Typ-2-Diabetikern mit diesem Wirkstoff geführt hat [17]. Dies hatte zur Folge, dass Diabetiker oft mehrere Apotheken aufsuchen mussten, um an ihr verschriebenes Medikament zu kommen. Der Diabetologe und Vorstandsmitglied der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, Andreas Klinge, gab an, einen solchen Hype um ein Medikament in zwanzig Jahren ärztlicher Tätigkeit noch nicht erlebt zu haben [18].

Neben der Verknappung stellt auch der Wirkstoff selbst ein Problem dar. „Abnehmspritzen“ mit Semaglutid können Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und langfristig einen Jo-Jo-effekt verursachen. Eine mögliche Alternative sind Medikamente, die als sogenannte multifunktionale Agonisten an mehreren Rezeptoren gleichzeitig wirken. Diese könnten nicht nur eine verbesserte Blutzuckerkontrolle, sondern auch eine effizientere Gewichtsreduktion bei weniger Nebenwirkungen bieten.

Zwei (oder sogar drei) Fliegen mit einer Klappe: Die Rezeptoragonisten Tirzepatid und Retatrutide

Wem ein primärer GLP-1-Rezeptor-Agonist wie Semaglutid noch nicht genug ist, kann sich freuen, denn es gibt weitere Lichtblicke in der Diabetesforschung. Einer davon ist der duale GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonist Tirzepatid (Abb. 3). Dieser kombiniert die Wirkung von gleich zwei Inkretinen - GLP-1 und dem Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) - und wird daher auch als „Twincretin“ bezeichnet [20].

Dieses eigentlich als reines Antidiabetikum angedachte Medikament kann seit Ende 2023 nun auch unter anderem für die Gewichtsabnahme bei Erwachsenen mit Übergewicht eingesetzt werden [21]. Es wirkt als hochselektiver Agonist an Rezeptoren der Inkretine GLP-1 und GIP und erhöht dadurch die glucoseabhängig freigesetzte Insulinmenge. Auf Grund seiner dual-agonistischen Wirkung erwies sich Tirzepatid sogar als noch effektiver in seiner gewichtsreduzierenden Wirkung als Semaglutid.

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Abbildung 3: Wirkungsprinzipen von Poly-Agonisten an GLP-1- , GIP- und Glucagon-Rezeptoren [19].

Noch effektiver ist der Dreifach-Agonist des GLP-1R-, des GIPR- und des Glucagon-Rezeptors (GCGR) (Abb. 3): Retatrutid aktiviert auf wirksame Weise den GLP-1R-Signalweg, um die glucoseabhängige Inuslinsekretion durch Aktivität am GIPR oder GLP-1R zu stimulieren. Durch die zusätzliche Wirkung am Glucagon-Rezeptor scheint Retatrutid zu einer noch effektiveren Gewichtsreduktion als Semaglutid oder Tirzepatid zu führen [22]. Aktuellen Studien zufolge entsprechen die Nebenwirkungen der Mehrfachagonisten weitestgehend den schon bekannten Nebenwirkungen von GLP-1-Agonisten wie Semaglutid [23].

Wer jetzt also neugierig auf alle Rezeptoragonisten rund um die Diabetesforschung geworden ist, dem stehen ein umfassendes Sortiment an sowohl neuen als auch altbewährten Produkten von unseren ausgewählten Herstellern zur Verfügung:

***GLP-1, GIP & GCG Rezeptor-Agonisten von AdipoGen Life Sciences und Cayman Chemical***
Produktnummer	Produktname	Beschreibung
AG-CP3-0034	Liraglutide	Long-acting acylated GLP-1 receptor Agonist
AG-CP3-0040	Semaglutide	Longer-acting alternative GLP-1 receptor agonist to Liraglutide
AG-CP3-0032	Semaglutide . AcOH	Semaglutide salt form
AG-CP3-0043	Tirzepatide	Novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist
AG-CP3-0044	Retatrutide . sodium salt	Novel triple agonist peptide of the GCG, GIP and GLP-1 receptors
Cay40231	Semaglutide	A GLP-1R agonist
Cay29969	Semaglutide (acetate)	A GLP-1R agonist
Cay40170	Semaglutide (sodium salt)	A GLP-1R agonist
Cay40746	Semaglutide Side Chain	A synthetic intermediate
Cay39739	Lixisenatide (acetate)	A GLP-1R agonist
Cay24727	Liraglutide	A potent agonist of the GLP-1 receptor
Cay40298	[Gly8,36,Glu22]-GLP-1 (7-37)	A GLP-1 derivative and fragment of dulaglutide
Cay35847	Exendin-4 (5-39) amide	An antagonist of the GLP-1 receptor
Cay11096	Exendin-4 (48-86) amide	A GLP-1R agonist
Cay39748	Tirzepatide (sodium salt)	A dual GLP-1R and GIP receptor agonist
Cay39747	Retatrutide (sodium salt)	A GCGR, GLP-1R, and GIP receptor agonist

Entdecken Sie auch weitere Biomarker für Ihre Forschung an Diabetes, Adipositas, Insulinresistenz und Entzündungen und vielem mehr:

***Top-Produkte von AdipoGen Life Sciences***
Produktnummer	Produktname	Größe
AG-45A-0001YEK-KI01	Adiponectin (human) ELISA Kit	96 wells \| 2 x 96 wells
AG-45A-0004YEK-KI01	Adiponectin (mouse) ELISA Kit	96 wells \| 2 x 96 wells
AG-45A-0006YEK-KI01	Nampt (Visfatin/PBEF) (human) ELISA Kit	96 wells \| 2 x 96 wells
AG-45A-0017YEK-KI01	Vaspin (human) ELISA Kit	96 wells \| 2 x 96 wells
AG-40A-0018-C050	Nampt (Visfatin/PBEF) (human, rec.) (His)	50 µg
AG-20A-0034	Anti-Nampt (Visfatin/PBEF), clone OMNI379	50 µg \| 100 µg
AG-45B-0010-KI01	Asprosin (human) ELISA Kit	96 wells
AG-45B-0032-KI01	Isthmin-1 (human) ELISA Kit	96 wells

Warum es dennoch weiterer Forschung bedarf und wie das Biomolekül Aktivin dabei helfen kann

Diverse Studien konnten bereits neue Funktionen bestimmter Biomoleküle bei der Regulation des Körpergewichts, der Appetitkontrolle, der Glucosehomöostase und bei Stoffwechselerkrankungen nachweisen [24]. Eines dieser Biomoleküle ist das Proteo- bzw. Eiweißhormon Aktivin. Sagt Ihnen nichts? Keine Panik, wir führen Sie ein, in die wundersame Welt des Biomoleküls und seinen Einfluss auf die Stoffwechselerkrankungen Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit.

Aktivin wird in den Granulosazellen der Eierstöcke und den Sertoli-Zellen des Hodens gebildet. Es stimuliert die Freisetzung des Follikelstimulierenden Hormons, kurz FSH, aus der Hypophyse und trägt so unter anderem zur Regulation des weiblichen Zyklus bei [25]. Das ist aber noch lange nicht alles, denn Aktivin kann noch mehr! Es beeinflusst auch den Glucosestoffwechsel, indem es die Insulinsensitivität durch eine gesteigerte Expression an Glucosetransportern wie GLUT4 erhöht und so die Glucoseaufnahme verbessert. Dies macht Aktivin und den dazugehörigen Signalweg zu einem hochinteressanten Forschungsgebiet!

Diabetes-Targets besser verstehen – mit Reporter-Zelllinien und -Assays

Zu guter Letzt möchten wir Ihnen noch ein weiteres Ass im Ärmel vorstellen: die Luciferase-Reporter-Zelllinien von BPS Bioscience. Die Zellen eignen sich für den Einsatz in Hochdurchsatzsystemen zum Screening auf Inhibitoren oder Agonisten. Das Sortiment enthält u.a. Zellen, die den Glucagonrezeptor GCGR, den Schilddrüsenhormonrezeptor beta (TRβ), GLP-1R oder GIPR exprimieren. Durch den Einsatz dieser hochspezifischen Zelllinien können Forschende genaue Daten über Wirkung verschiedenster Wirkstoffe in relevanten Stoffwechselprozessen gewinnen, die für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze entscheidend sind.

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Abbildung 4: Messung der Rezeptoraktivität durch Luciferase-Produktion (Abbildung mit biorender.com erstellt).

Verwenden Sie die daher die präzisen Reporter-Zelllinien und -Assays unseres Herstellers BPS Bioscience, um Ihre Forschung effizienter und zielgerichteter zu gestalten! Induzierbare Reporter-Assays, insbesondere Luciferase-Reporter, welche mit der Aktivierung spezifischer Signalwege durch z.B. den GIP-Rezeptor verbunden sind, bieten eine zuverlässige Messung der hemmenden oder aktivierenden Wirkung von Substanzen auf Diabetes-assoziierte Zellsignalwege (Abb. 4). Entdecken Sie TGFß/Aktivin A-empfindliche Reporterzellen für eine effiziente Messung der Rezeptoraktivierung durch Aktivin A. Führen Sie außerdem Hochdurchsatz-Screenings von Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten durch und bestimmen Sie zuverlässig entsprechende EC50- oder IC50-Werte!

***Reporter-Zelllinien und Inhibitor-Screening-Assays von BPS Bioscience***
Produktnummer	Produktname	Beschreibung
BPS-78176	GLP-1R/CRE (Luc) Reporter - HEK293 Recombinant Cell Line	Constitutive expression of human GLP-1R
BPS-82187	GCGR/CRE Luciferase Reporter HEK293 Cell Line	Constitutive expression of human GCGR
BPS-78589	GIPR/CRE Luciferase Reporter HEK293 Cell Line	Constitutive expression of human GIPR
BPS-82175	TRβ-GAL4 Luciferase Reporter HEK293 Cell Line	Constitutive expression of human thyroid receptor beta ligand binding domain
BPS-60653	TGFβ/Activin A-Responsive Luciferase Reporter HEK293 Cell Line	TGF signaling pathway activity monitoring
BPS-82531	Activin A: Activin RIIB[Biotinylated] Inhibitor Screening Assay Kit	Measure the binding between Activin A and Activin RIIB (receptor IIB)
BPS-102121	Activin Blocker	Use as control to block the binding between Activin A and ACVRIIB
BPS-79605	ALK2 (ACVR1) Kinase Assay Kit	Measure the serine/threonine kinase activity of ACVR1
BPS-78819	TGFβR1 (ALK5) Kinase Assay Kit	Measure the serine/threonine kinase activity of TGFβR1 (ALK5)