Progranulin – Ein Marker für Neuroinflammation | Biomol Blog | Ressourcen

Progranulin (PGRN) ist ein cysteinreiches Protein, das sich aus sieben ~6 kDa Granulin-Proteinen (GRN) zusammensetzt und multifunktionale biologische Aktivität zeigt. Es spielt unter anderem eine wichtige Rolle bei Krebs, Entzündungen, Stoffwechselerkrankungen und Neurodegeneration und ist dabei ein wertvoller Biomarker für die Frontotemporallappen-Degeneration (FTLD).

PGRN ist ein abundantes, unkonventionelles, stressinduziertes, an die extrazelluläre Matrix gebundenes und sezerniertes Protein. Es ist ein Wachstumsfaktor-ähnliches Molekül sowie zytoplasmatisches Chaperon, dessen Funktionsmuster zell- sowie krankheitsspezifisch ist. PGRN bindet an viele funktionell unterschiedliche Rezeptorfamilien mit Spezifität für Zellen/Gewebe und in Abhängigkeit von Zustand/Krankheit.

Zum Beispiel spielt die Bindung von PGRN an TNFR und DR3 eine wichtige entzündungshemmende Rolle in Immunzellen, insbesondere in Tregs und Makrophagen. Die Wechselwirkung zwischen PGRN und dem Ephrin Typ-A-Rezeptor 2 (EphA2) ist an der proliferativen Wirkung von PGRN beteiligt. PGRN bindet und aktiviert Notch-Rezeptoren, wodurch die Regenerationsfähigkeit von verletzten Neuronen verbessert wird. PGRN ist außerdem ein in Lysosomen vorkommendes Protein, wobei gezeigt wurde, dass Sortilin und das Lipoprotein-Rezeptor verwandte Protein 1 (LRP1) mit Hilfe von Prosaposin als lysosomale Trafficking-Rezeptoren für PGRN fungieren.

Im Gehirn wird PGRN hauptsächlich in reifen Neuronen und Mikroglia exprimiert. Die Abwesenheit von Progranulin in den Mikroglia verursacht eine erhöhte Produktion und Freisetzung von zahlreichen Zytokinen, was darauf hindeutet, dass PGRN die Aktivierung der Mikroglia reguliert. PGRN scheint die mikrogliale Proliferation, Rekrutierung, Differenzierung, Aktivierung und Phagozytose zu beeinflussen, was vermuten lässt, dass PGRN eine zentrale Rolle bei der Regulierung neuroinflammatorischer Reaktionen spielt.

In Neuronen I) co-lokalisiert PGRN in späten Endosomen und frühen Lysosomen mit dem Transmembranprotein TMEM106B, II) co-lokalisiert es mit Markern wie BDNF entlang von Axonen, III) beeinflusst es die synaptische Struktur und Funktion an synaptischen sowie extrasynaptischen Stellen, wo es in einer aktivitätsabhängigen Weise sezerniert wird, und IV) wird extrazelluläres PGRN endozytiert und zu Lysosomen transportiert. Die lysosomale Funktion von PGRN ist nicht gut charakterisiert, aber beinhaltet wahrscheinlich die Regulation von Proteinen wie Cathepsinen, der Glucocerebrosidase (GBA) oder TMEM106B und trägt damit vermutlich zur Neurodegeneration bei.